Au Moyen Age, l’agglomération prend le nom de Coccorone et devient la frontière instable entre les Lombards et les Byzantins. Après l’an mil, le lieu connaît une renaissance spirituelle et économique grâce aux apports des ordres Bénédictin et Augustin, ainsi que de la bourgeoisie naissante et de la magistrature de la ville. En 1185 l’empereur Frédéric Barberousse s’y arrête longuement et à cette occasion accorde sa grâce à la ville qui trente ans auparavant avait fait dévaster Spoleto. Elle devient ensuite le lieu de séjour favori de l’empereur Frédéric II et dix ans après environ le lieu prend le nom de Montefalco, en lien probablement avec un des faucons de l’empereur. Au XIVème siècle Montefalco est le siège préféré des recteurs du duc de Spoleto et l’un d’eux, Jean d’Amiel, fait ériger les deux puissantes forteresses qui seulement un siècle plus tard furent détruites.
Montefalco connaît sa plus grande activité artistique et culturelle lorsque sous l’influence du cardinal Vitelleschi la ville revient à l’Eglise et est gouvernée par Nicolò Maurizi da Tolentino qui en réorganise l’administration et subdivise le territoire en quartiers. Après un siècle de florissante activité économique, civile et artistique, Montefalco fut saccagée et occupée par les Bande Nere, dans un contexte général de crise économique. Plus tard en 1848 elle obtient de Pie IX le titre convoité de « città ».
Montefalco est appelée « balcon de l’Ombrie » pour sa position géographique caractéristique au sommet d’une colline située au centre des vallées du Tibre, du Topino et du Clitunno. Elle particulièrement célèbre pour être la patrie de huit saints, pour ses fresques et ses églises.