L’église de Saint François, siège du musée communal, a été au cours des siècles l’objet de nombreuses transformations. Construite entre 1335 et 1338 par les « Minori » franciscains, elle fut restaurée et modifiée durant la première moitié du XVème siècle et hébergea un chantier pictural de grande importance due à la présence d’artistes comme Jacopo Vincioli, et surtout Benozzo Gozzoli.
Des restructurations successives provoquèrent cependant la perte ou l’altération de nombreux décors. En 1863, suite à des lois émanant de l’Etat italien, créé depuis peu, cette église fut confisquée aux Frères franciscains pour être donnée à la commune de Montefalco. Cette dernière, à partir de 1890, y transféra le musée constitué par des œuvres confisquées aux corporations religieuses, et qui était situé en 1878 dans l’ex église de San Filippo.
Successivement, depuis de le premier conflit mondial, beaucoup d’efforts furent apportés pour la sauvegarde de l’édifice et de son patrimoine artistique. Depuis cette époque, et jusqu’en 1972, quand eu lieu la première intervention de réorganisation, le musée n’avait été en réalité qu’un grand entrepôt d’antiquaire désordonné. Ce n’est qu’en 1990, suite à d’importantes interventions effectuées par la Commune et la Région, que la structure s’est réellement améliorée et que l’organisation des espaces, la distribution des œuvres et la gestion des services ont profondément changé. L’église, dont les décors offrent un exemple très important de la peinture ombrienne des XIVème et XVème siècles, est revenue ainsi à son aspect d’origine, libérée, d’une part, de tout ce qui n’était pas à elle, d’autre part, grâce à la remise en place d’autels en bois qui avaient été enlevés dans les années cinquante. Dans la crypte ont été réunis des pièces archéologiques, des sculptures et des fragments lapidaires de différentes époques. Les peintures, les sculptures en bois, les tissus et autres objets provenant des autres églises de la ville et du territoire, ont trouvé leur place dans une galerie aménagée du couvent annexe, reliée à l’église. Plus récemment une partie du jardin a été remise en état.